Applicazione di organoidi immunopotenziati nella modellazione della ricerca personalizzata sul carcinoma a cellule di Merkel

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 13865 (2022) Citare questo articolo

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Il carcinoma a cellule di Merkel (MCC) è un tumore cutaneo neuroendocrino raro, con incidenza inferiore a 1/100.000, bassi tassi di sopravvivenza e risposta variabile alla chemioterapia o all'immunoterapia. Qui esploriamo l'applicazione degli organoidi tumorali dei pazienti (PTO) nella modellazione della ricerca personalizzata in questa rara neoplasia. Cellule tumorali MCC non selezionate e non espanse sono state isolate da campioni chirurgici e sospese in un idrogel a base di ECM, insieme al sangue e al tessuto linfonodale corrispondenti del paziente per generare organoidi immunizzati potenziati (iPTO). Gli organoidi sono stati trattati con agenti chemioterapici o immunoterapici e l'efficacia è stata determinata dalla vitalità post-trattamento. Nove campioni provenienti da sette pazienti sono stati reclutati da dicembre 2018 a gennaio 2022. Il tasso di stabilimento è stato dell'88,8% (8/9) per i PTO e del 77,8% (7/9) per gli iPTO. L'istologia sui tessuti dei pazienti abbinati e sui PTO ha dimostrato l'espressione dei marcatori MCC. La risposta alla chemioterapia è stata mostrata in 4/6 (66,6%) campioni con cisplatino e doxorubicina come agenti più efficaci (4/6 set PTO) mentre l'immunoterapia non è stata efficace nei set iPTO testati. Quattro campioni di due pazienti hanno dimostrato resistenza a pembrolizumab, correlandola con la risposta al trattamento del paziente corrispondente. La creazione di routine e il potenziamento immunitario delle PTO MCC sono fattibili direttamente da campioni chirurgici resecati, consentendo la ricerca personalizzata e l'esplorazione dei regimi di trattamento in ambito preclinico.

Il carcinoma a cellule di Merkel (MCC) è un tumore cutaneo neuroendocrino raro e aggressivo con un'incidenza annuale stimata di 0,7 casi su 1.000.0001 e risultati di sopravvivenza peggiori rispetto al melanoma. Mentre le prime ricerche suggerivano che il MCC avesse origine dalla cresta neurale, prove più recenti indicano progenitori epidermici2,3. La trasformazione maligna risulta come una sequela dell'infezione con il poliomavirus a cellule di Merkel (MCPyV) in circa il 60-80% dei tumori MCC, mentre in un sottogruppo più piccolo di pazienti è collegata all'esposizione ai raggi UV4, con i due eventi che aumentano sinergicamente il carico mutazionale e la neoantigenicità dei tumori del MCC.

La maggior parte dei pazienti affetti da MCC presenta una malattia loco-regionale che richiede la resezione chirurgica seguita da radioterapia adiuvante in pazienti selezionati4. Nei pazienti con malattia metastatica, le opzioni sono limitate, mentre la rarità del MCC rende difficile arruolare pazienti per studi comparativi con nuovi agenti5,6. Vi è un interesse in rapida crescita per gli inibitori dei check point e per lo sviluppo di un vaccino MCPyV7,8,9. Tuttavia, nonostante i risultati promettenti con l’immunoterapia che hanno portato all’approvazione della FDA nel 2017, come per molti altri tumori, la resistenza acquisita del tumore rimane un problema serio insieme alla tossicità correlata all’immunoterapia10. Pertanto, prevedere il potenziale fallimento del trattamento è importante per evitare effetti avversi correlati al trattamento nei casi in cui non è previsto un beneficio in termini di sopravvivenza.

A causa della bassa incidenza del MCC, sono necessarie opzioni alternative agli studi clinici per determinare l’efficacia del trattamento preclinico. Abbiamo precedentemente riportato modelli organoidi di successo di diversi tipi di tumore, tra cui mesotelioma, polmone, appendice, melanoma, sarcoma e tumori primari del colon-retto11,12,13,14,15,16. È importante sottolineare che alcuni di questi studi hanno analizzato sottotipi di tumori rari che hanno visto pochi progressi nella gestione clinica negli ultimi decenni. Questi organoidi sono stati creati con successo in un sistema di idrogel altamente controllato composto da collagene e acido ialuronico, eliminando la necessità dell'estratto xenogenico della membrana basale per la coltura. Le PTO erano pronte per i test preclinici entro 1 settimana dalla fabbricazione, fornendo dati sul trattamento entro un intervallo di tempo rilevante per supportare e informare potenzialmente le decisioni cliniche. Questi studi sono stati in grado di dimostrare il potenziale di utilità nelle applicazioni di medicina di precisione sia per le terapie approvate che per quelle sperimentali12,15,17,18.